مقالات

کاربردهای Metal-Organic Framework به عنوان زیستماده جهت رهایش دارو

نویسنده: مهندس فرزانه اعواني، دانشجوي روزانه مقطع کارشناسي ارشد مهندسي بافت دانشگاه صنعتي اميرکبير

مواد نانو متخلخل توجه زیادی را چه برای کاربردهای متنوع علمی و چه برای کاربردهای صنعتی همچون ذخیره گاز، جداسازی گاز، کاتالیزورهای گزینشی (براساس اندازه و شکل)، ذخیره سازی دارو ورهایش آن، تصویربرداری و ساخت حسگرها به خود معطوف کرده اند.

چارچوب های ارگانیک فلزی (Metal-Organic Framework)، که به آنها به اختصار MOF هم گفته میشود، دسته ای از مواد بلورین و متخلخل هستند که هزاران ساختار مختلف در آنها جای میگیرد. MOF ها توده های خودانباشته ای از یون های فلزی و باندهای ارگانیک هستند. یون های فلزی مراکز کوئوردینانسیون و لیگاندها نیز اتصال دهنده بین مراکز فلزی هستند.


MOF ها در دهه ی اخیر توجه بسیاری را به عنوان مواد متخلخل به خود اختصاص دادهاند. کاربرد این دسته از مواد در مقالات منتشرشده با عناوینی همچون کوئوردینانسیون پلیمری، مواد هیبریدی ارگانیک و غیرارگانیک، پلیمرهای ارگانیک فلزی یا شبکه های متخلخل کئوردینانسی نیز ذکر میشود. با وجود اینکه MOF ها از سال ۱۹۶۵ تاکنون شناختهشده هستند اما بیشترین توجه به آنها از سال ۱۹۹۹ و به دنبال مطرح شدن مفهوم “طراحی شبکه ای” یا Reticular Design، معطوف شد.

تلفیق خصوصیاتی همچون تخلخل بالا، حجم توده غیرقابل دسترس، سطح مقطح بزرگ، محدوده مختلف اندازه تخلخل، توپولوژی خاص و ساختارهای بسیار بسیار متنوع، MOFها را به جایگزین هایی جالب توجه برای مواد متخلخلی که تاکنون مورد استفاده قرار میگرفته اند، تبدیل کرده است. بیشترین تحقیقات در زمینه ی MOFها در طبیعت تجربه شده است که در نهایت منجر به ساخت انواع متنوع تر و دلخواه تر این مواد شده است.



سنتز، ساختار و ویژگی های MOFها


همانطور که در شکل ۱ مشاهده میشود، MOFها شامل بلوکههایی از یونهای فلزی هستند که با اتصالات ارگانیک به یکدیگر متصل شدهاند. سه ویژگی لازم است تا بتوان یک جامد را بهعنوان MOF در نظر گرفت: باندهای قوی که بتواند سختی ایجاد کند، پیوندهای واحد، هندسه ساختاری تعریفشده و خاص که ساختاری بلورینه ایجاد کند.

MOFها دارای دانسیته بالا (در محدوده ۰٫۲ تا ۱ گرم بر سانتیمتر مکعب) سطح مقطع بسیار بالا (در محدوده ۵۰۰ تا ۴۵۰۰ مترمربع بر گرم)، تخلخل بالا و پایداری حرارتی و مکانیکی ایده آل هستند. بزرگترین مزیت MOFها نسبت به نانوساختارهای متخلخل دیگر همچون زئولیتها و نانولوله های کربنی قابلیت وفق پذیری مستقیم ساختار و عملکرد آنها در طی پروسه سنتز است.

با انتخاب بلوکه مناسب در حین پروسه سنتز، میتوان متناسب با کاربرد مورد انتظار، جامد با حفراتی  از شکلها و عملکردهایی از پیشتعیین شده به دست آورد. برای مثال شکل ۱ یک سلول واحد از شناخته شدهترین MOF یعنی “ایزو رتیکولار MOF” یا (IRMOF-1) را نشان میدهد. در این MOF، خوشه های اکسید روی به عنوان گوشه های فلزی در ساختار سه بعدی مکعبی هستند که در مجموع یک سلول واحد را تشکیل میدهند.

در IRMOFهای دیگر خوشه های اکتاهدرال Zn4O(CO)2 با اتصالات مختلف دیکربوکسیلات به یکدیگر متصل شدهاند.

شکل۱.شماتیک یک سلول واحد یا یک بلوکه از MOF

همانطور که در شکل۲ نشان داده شده است با تغییر در باند ارگانیک، انواع دیگر IRMOF با اسامی IRMOF-8، IRMOF-10 و IRMOF-14 بهدست خواهند آمد.

تفاوت در نوع باند اتصالدهنده هسته های فلزی نه تنها سبب متفاوتشدن اندازهی تخلخل ها میشود بلکه میتواند بر روی عملکرد شیمیایی ساختار و میزان تمایل آن برای پذیرش سایر مولکول ها نیز تاثیرگذار باشد. برای مثال نوع اتصال ارگانیک در دسته IRMOF، بر روی جذب و نفوذ هیدروژن در تخلخل های ماده اثر میگذارد.

شکل۲. همینطور ملاحظه میشود که با تغییر در نوع باندهای اتصال دهنده، نوع MOF متفاوت میشود. در این شکل MOFها به ترتیب از چپ به راست عبارتند از: IRMOF-1، IRMOF-، IRMOF-10، IRMOF-14.

در حال حاضر هزاران گونه مختلف از MOFها ساخته شدهاند که به علت تنوع بسیارزیاد باندهای قابل استفاده میتوان گفت که تنها به بخش کوچکی از انواع قابل ساخت دست یافته شده است.

به لحاظ تئوری علاوه بر نوع اتصالدهنده، نوع هسته های فلزی به کاررفته در این MOFها، بر تنوع آنها اثر داشته و آن را چندین و چند برابر میکند که هریک دارای خصوصیات شیمیایی، الکتریکی، مغناطیسی و نوری متفاوت هستند.

با این حال چالش پیشِ رو این است که از میان تنوع بسیار زیاد MOFها، کدامیک برای کاربرد ویژهای که مدنظر دانشمندان است میتواند به کار گرفته شود.


تعداد زیادی از این دسته از مواد به راحتی با سرعت و با حداقل هزینه ساخته میشوند. به طورکلی میتوان گفت MOFها را می توان با فرآیندهای هیدروترمال یا سالوترمال سنتز کرد.

در این فرآیندها بلورهای کریستالی به آرامی در یک محلول پیشساز داغ فلزی شروع به رشد میکنند. یک مساله بسیار مهم فعال کردن MOFها بعد از سنتز است. در حین پروسه ساخت، حلال های بهکار رفته در داخل تخلخل های MOF باقی میمانند. بنابراین همیشه یک فعالسازی گرمایی برای حذف این حلالها لازم است.

مطالعات نشان داده است که فعالسازی در دمای بالا باعث از بین رفتن ساختار ایجاد شده میشود درحالی که انجام این فرآیند در دمای پائین احتمال آسیب به یونهای فلزی را به حداقل میرساند. پس میتوان این چنین استنباط کرد که با کنترل شرایط سنتز و بهینه کردن فعالسازی MOF، میتوان به ساختارهایی رسید که بتواند علاوه بر خالیبودن از هرگونه حلال، میزبان مناسبی برای مولکول میهمان باشد.


برخی از MOFها دارای سایتهای فلزی غیراشباع هستند که به این مکانها “سایتهای فلزی باز” گفته میشود. این بخشها در دیواره های تخلخل قرار دارند. این مکانها در واقع نقاط قابل اتصال با ملکولهای میهمان پس از فعالسازی MOFها، هستند.

مطالعات تجربی و شبیه سازیهای مولکولی نشان دادهاند که حضور این مکانهای فلزی باز بر جذب مولکول های مدنظر نیز اثرگذار است. به این علت که MOFها ساختارهایی بسیار بلوری و متخلخل هستند، میتوانند با روش X-ray شناسایی شوند.

مساحت سطح را میتوان با روش جذب نیتروژن اندازه گیری کرد. همچنین شناسایی مولکول های بارگذاریشده در داخل حفرات MOF با روشهایی چون اسپکتروسکوپی رامان، تابش فروسرخ یا UV اندازه گیری میشود.

شکل۳. شماتیکی از کاربردهای مختلف  MOF در پزشکی

کُت و همکارانش نوعی از MOFهای بلوری و کووالانسی را از عناصر سبک همچون هیدروژن، بور، کربن، نیتروژن و اکسیژن ساختند و آن را دستهی COFs نامیدند. همانطور که میدانید این دسته از مواد توانایی تشکیل باندهای کووالانسی بسیار قوی -همچون پیوندی که در الماس،گرافیت و نیترید بور مشاهده می شود- را دارند.


این دسته از MOFها به علت وزن کم، برای کاربردهایی همچون نوری، انبارش گاز و کاتالیزوری مورداستفاده قرار گرفتند. COFها دارای ساختاری بسیار مستحکم، پایداری حرارتی استثنایی (تا دمای بالای ۶۰۰ درجه سانتیگراد)، سطح مقطع و تخلخل عالی هستند.

دسته ی دیگری از MOFها خانواده زئولیت ایمیدازولات (ZIFs) هستند. هستهی فلزی این دسته از MOFها فلزات واسطه بوده که دارای اتصالات ایمیدازولی هستند. این مواد دارای پایداری حرارتی بالا و مقاومت شیمیایی قابل توجه در برابر انواع حلالها هستند.


MOFها میتوانند در دو دسته ی سخت و انعطاف پذیر قرار بگیرند. انواع سخت دارای تخلخلهایی دائمی با چارچوب مستحکم بوده که بیشتر مشابه با مواد متخلخل غیرآلی هستند؛ در حالی که انواع انعطافپذیر پویا بوده و در برابر فاکتورهای خارجی همچون ماهیت مولکول میهمان، دما و فشار از خود واکنش نشان میدهند.

ساختار انعطافپذیر به MOFها این امکان را میدهد که به طور برگشتپذیر اندازهی تخلخلهای خود را براساس ماهیت مولکول های میهمان جذبشده به داخل تخلخل، تغییر بدهند. بنابراین MOFها میتوانند برای غربالگری مولکولی به کار گرفته شوند.


 در مورد MOFها مسئلهی بسیارمهم، بحث پایداری آنهاست. زمانی که از این دسته از مواد سخن بهمیان میآید در واقع با هزاران نوع ساختار مواجه میشویم؛ لذا ارائه یک نظر واحد در مورد پایداری امری دشوار خواهد بود. برای مثال دستهای ازMOFها موسوم به IRMOF-1، در محیط مرطوب نسبتاً ناپایداراست.

شبیه سازی دینامیک مولکولی و مطالعات تجربی نشان داده اند که چارچوب این MOF، در محتوای آب ۳٫۹٪ به بالا فرو میریزد که این امر به علت جایگزین شدن اتم های اکسیژن IRMOF با اتمهای اکسیژن مولکولهای آب در پوسته کوئوردینانسیون روی است.

یکی دیگر از ویژگیهای MOF- درMOFهایی که در آنها فلزات واسطه حضور دارند- سمیت آنها است. سمیت در مورد موادی که قرار است برای مثال به عنوان یک زیستماده کاربرد درون یا برون تنی داشته باشند، خصوصیتی بسیار مهم است.

هینکس و همکارانش گزارش کردند که فومارات آهن که دارای ترکیب شیمیایی مشابه با نوعی MOF موسوم به Fe-MIL-88A است، به عنوان یک مکمل غذایی دهانی مورد پذیرش است. این گزارش میتواند در مورد MOFهایی که در آنها اتم فلز واسطه وجود دارد، تبصرهای خوشبینانه ایجاد کند.

مطالعات سمشناسی بر روی Fe-MIL-88 و Fe-MIL-101 نتایج مشابهی را نشان داد. شایان توجه است که مطالعه پیرامون سمیت MOF بهتازگی آغاز شده است و لازم است پیش از هرگونه استفاده از این دسته مواد، به اطلاعات کاملتری در این زمینه دست پیدا کنیم.

MOFها به عنوان وزیکول های رهایش دارو:
یکی از مهمترین چالشها در مطالعات مربوط به رهایش دارو، بحث رهایش پر بازده دارو از حاملهایی غیرسمی است. یک حامل آیدهآل لازم است:
۱-رهایشِ دارو را کنترل کرده و از رهایش انفجاری دارو جلوگیری کند.
۲- تخریبِ ماتریس را کنترل کرده و دارای سطحی مهندسی شده باشد.
۳- با روش های شناسایی مرسوم قابلشناسایی باشد.
۴- به طور کارآمدی دارو در آن بارگذاریشده و ظرفیت بارگذاری بالایی نیز داشته باشد.
۵- زیست سازگار بوده و سمیت نداشته باشد.


برخی فلزات با وجود اینکه در شرایط طبیعی با مقادیر محسوس در بدن حضور دارند اما در دسته مواد سمی قرار میگیرند. مثلا هموگلوبین شامل μm 22 آهن در بدن است درحالیکه عناصر دیگر همچون مس (μm 68)، منگنز(μm 180)،روی (μm 180) و نیکل (μm 2) در بافت یافت می شوند.

اخیرا حامل هایی همچون لیپوزوم ها، نانوامولسیون ها،نانوذرات، هیدروژلهای عملکردی و مایسل ها برای رهایش دارو مورد استفاده قرارگرفته اند. این مسیرهای رهایش به دو دستهی مسیرهای ارگانیک و غیرارگانیک تقسیم میشوند. با وجود اینکه مسیرهای ارگانیک زیست سازگاری بالا داشته و میتوانند مقدار بالایی از دارو را در خود داشته باشند اما مساله رهایش کنترلشدهی دارو از آنها به عنوان چالش مطرح میشود.

سیستمهای رهایشی غیرارگانیک همچون سیلیکا و سیلیکون های مزوپوروس به علت ساختار متخلخل خود رهایش دارو را با آهنگی کنترل شدهتر نشان میدهند با اینحال ظرفیت بارگذاری آنها پائین است. بنابراین بنا به شرایط لازم است برای گزینش یک مسیر مناسب اقدام شود.


خانواده MOF، به علت دارا بودن گروه های جانبی و قابلیت تطبیق پذیری تخلخل های آن میتواند به عنوان گزینه ای برای سیستم های رهایش دارو لحاظ شود. همانطور که در شکل ۳ مشاهده میکنید دارو میتواند در داخل ساختارهای MOF قرار گرفته و به صورت محلی و آهسته در محل مورد نظر رهایش پیدا کند.

نخستین دسته از MOFهایی که برای رهایش دارو مورد استفاده قرار گرفتند، MOFهای متعلق به دستهی (MIL  Materials of Institute Lavoisier)بودند که توسط فِرِی و همکارانش توسعه پیدا کردند. این دسته از MOFها با فلزات سه ظرفیتی به عنوان مراکز فلزی و پل های کربوکسیلیک اسید ساخته شدند.

MILها به علت اندازه تخلخل بالا (۲۵ تا ۳۴ آنگستروم)، سطح مقطع عالی (۳۱۰۰ تا۵۹۰۰ مترمربع بر گرم) و قابلیت عاملدار شدن، توجه بسیاری را به عنوان سیستمهای رهایش دارو جلب کردند.
مواد ارگانیک (مانند کربو

کسیلات ها، ایمیدازولات ها یا فسفاتها) در ساختارهای هیبرید MOF سبب زیست سازگاری شده و همچنین باعث بالا رفتن میزان بارگذاری دارو میشوند در حالی که انواع غیرارگانیک میتوانند پروفیل رهایش دارو را بهینه کنند.

همچنین همانطور که گفته شد قابلیت تطبیق پذیری تخلخل و شکل MOFها با مولکول میهمان به علت انعطاف پذیری این مواد، از ویژگیهای منحصربه فرد این مواد است. طراحی MOFهای مزوپروس با اندازه تخلخل مناسب نکتهای بسیار مهم است.

چنانچه اندازهی تخلخلها کوچک باشد بارگذاری و رهایش دارو با محدودیت مواجه میشود. هارکاجادا و همکارانش دستهای از MOFها را تحت عنوان MIL-100 و MIL-101 برای رهایش ایبوبروفن طراحی کردند.

این دسته از MOFها ساختاری مناسب داشته و تخلخل آنها نیز مناسب است. قطر تخلخل های MIL-100 در محدودهی ۲۵ تا ۲۹ آنگستروم و قطر تخلخل های MIL-101 در محدودهی ۲۹ تا۳۴ آنگستروم است. ساختار واحد سلولی MIL-100 به صورت پنتاگونال و ساختار سلولی MIL-101 به صورت پنتاگونال و هگزاگونال است.

نتایج نشان داد که  میزان بارگذاری دارو در MIL-100، ۰٫۳۵ گرم ایبوبروفن به ازای هر گرم MIL-100 و میزان بارگذاری دارو در MIL-100،  ۱٫۴ گرم ایبوبروفن به ازای هر یک گرم است. این نتایج به این علت هستند که ایبوبروفن در MIL-101 به علت تخلخل های بالاتر و نوع شبکه بیشتر میتواند بارگذاری شود. در مورد این دسته از MOFها پس از بارگذاری دارو، از بین رفتن بلورینگی و تخریب ساختار مشاهده نشد.


کاربرد زیستپزشکی قابل توجه دیگر در مورد MOFها در مورد ساختارهایی است که در آنها مولکولهای خاصی همچون کاتیون های فلزی زیستسازگار وجود دارند. که به آنها BioMOF گفته میشود. این ساختارهای پایدار از بیوملکول های سخت که به عنوان بلوکه های آن هستند ساخته می شوند و دارای ساختارهای بلوری پایدار در بافرهای بیولوژیک برای مدت زمان طولانی هستند.

اخیرا مککینلی و همکارانش به بررسی امکان استفاده از بیومولکول ها به عنوان اتصال دهنده و فلزات زیستفعال به عنوان بخش غیرارگانیک برای ساخت bioMOFها پرداختند. ماهیت آنیونی MOFها سبب جذب داروهای کاتیونی میشود.

همچنین کاتیونهای موجود در بافرهای بیولوژیک باعث کنترل رهایش دارو نیز سبب کنترل رهایش دارو میشوند. راسین و همکارانش دستهای از MOFها را که شامل یون های روی، آدنین و پارا-دیفنیل دیکربوکسیلیک اسید بودند را موردبررسی قرار دادند.

از ماهیت آنیونی MOF برای جذب داروی کاتیونی (نمک هیدروکلرید پروکان آمید) استفاده شد و در ادامه به واسطه تبادل کاتیونی در مایع بیولوژیک، رهایش دارو مشاهده شد.

شکل ۴
a- شماتیکی از بارگذاری دارو در ساختار
b- شماتیکی از شرایط درون تنی که در رهایش آهسته دارو رخ می دهد

با وجود پتانسیل بالای MOF در زمینه رهایش دارو یکی از چالشهای استفاده از این مواد مناسب نبودن آنها برای گردش خون سیستمیک به علت اندازهشان است. بنابراین لازم است اندازه این مواد به نانو برسد تا بتواند به راحتی در خون گردش کند.

اندازه، تخلخل و سطح MOFها را جهت بهینه سازی می توان مهندسی کرد. همچنین میتوان برای حفظ پایداری انواع داروهای آبگریز و آبدوست از آنها استفاده کرد. درکاربردهای زیست پزشکی میتوان MOFها را از محلول های آبی و الکلی به دست آورد.

از این مواد به عنوان اسفنج های مولکولی نیز یاد می شود چرا که امکان انکپسوله کردن دارو با قطبیت، اندازه و گروه های عاملی مختلف در آن پس از غوطه وری در محلول حاوی آنها وجود دارد. از این نانوحامل ها همچنین میتوان برای رهایش داروهای ضدسرطان نیز استفاده کرد.

منابع

۱٫ Keskin, S. & Kızılel, S. Biomedical Applications of Metal Organic Frameworks. Ind. Eng. Chem. Res. 50, 1799–۱۸۱۲ (۲۰۱۱).
۲٫ Rowsell, J. L.C.; Yaghi,O.M.Metal-Organic Frameworks: ANew Class of Porous Materials. Microporous Mesoporous Mater. 2004, 73, 3.
3. Hinks, N. J.; McKinlay, A. C.; Xiao, B.; Wheatley, P. S.; Morris,R. E. Metal Organic Frameworks asNODelivery Materials for Biologica Applications. Microporous Mesoporous Mater. 2010, 129, 330.

 

برچسب ها
نمایش بیشتر

نوشته های مشابه

دکمه بازگشت به بالا
ut ut non venenatis felis ante. tristique
بستن
بستن

adblock را غیر فعال کنید

سیستم زوم طب روشی را برای دور زدن تبلیغات در سیستم شما یافته است جهت حمایت از ما از استفاده از آن صرف نطر کنید